中央红军占领遵义后，蒋介石为围歼中央红军于乌江西北的川黔边境地区，调集中央军薛岳兵团和黔军全部，滇军主力和川、湘、桂军各一部，共１５０个团、４０万兵力，向遵义地区进逼。中央红军只有１６个团、３．５万多人，敌我兵力极为悬殊。在这种情况下，中共中央和中革军委决定，中央红军由遵义地区北上，在四川泸州西南的蓝田坝、大渡口、江安一线北渡长江，进至川西北，同红四方面军一起实行总的反攻，争取赤化四川。如渡江不成，则暂时留在川南活动，并伺机从宜宾上游北渡金沙江。
　　１９３５年１月１９日起，红１、红３、红５、红９军团分三路先后从遵义、桐梓、松坎地区出发，向土城、赤水方向前进。２８日发起土城战斗，对尾追的川军２个旅发起猛攻，予以重创，红军也付出不小代价。当晚，中央政治局开会，会议根据各路国民党军队正赶来进行围堵的新情况，判明原定在这里北渡长江的计划已不能实现，果断决定迅速撤出战斗，渡赤水河西进，向古蔺以南地区前进，寻机北渡长江。拉开了四渡赤水的序幕。
　　１月２９日，中央红军一渡赤水，分三路从猿猴场、土城南北地区西渡赤水河，向四川省古蔺、叙永地区前进。这一行动使敌人非常恐慌，蒋介石立即调集重兵进行追击拦截。鉴于敌军已加强了长江沿岸防御，并以优势兵力分路向红军进逼，毛泽东认为渡江北上已不可能，应在川、黔、滇地区寻求新的机动，待机歼敌。２月７日，中共中央决定暂缓执行北渡长江计划，改取以川滇黔边境为发展地区，争取由黔西向东的有利发展。接着，红军即向川滇边的扎西地区集中。
　　红军进入川滇边境后，蒋介石重新调整部署，以１７个师（旅）编成４个纵队，企图围歼中央红军于长江以南、横江以东、叙永以西地区。在此情况下，毛泽东提出回师东进、再渡赤水，向国民党军兵力薄弱的黔北地区发动进攻，重占遵义的主张。
  　１１日，中央红军从扎西挥师东进，于１８日至２１日在太平渡、二郎滩二渡赤水，向桐梓地区急进。此举完全出乎蒋介石的意外。川军３个旅慌忙由扎西附近向东追击，黔军３个团从遵义向娄山关、桐梓增援，第１纵队２个师由黔西、贵阳地区向遵义疾进，企图阻止并围歼红军于娄山关或遵义以北地区。２４日，红１军团先头部队第１团进占桐梓，桐梓守军退守娄山关。２５日，红５、红９军团在桐梓以北地区阻滞川军，红１、红３军团进攻娄山关及其以南地区的黔军，相机夺取遵义。当晚，红３军团攻占娄山关。接着，红１、红３军团乘胜向遵义方向追击。２７日，在遵义以北的董公寺、飞来石地区击溃黔军３个团的阻击。２８日晨再占遵义城。接着，将赶来增援的国民党军第１纵队第９３、第５９师大部歼灭于忠庄铺、遵义西南及乌江北岸地区。遵义战役从２４日至２８日，历时５天，红军连下桐梓、娄山关、遵义，共击溃和歼灭国民党军２个师又８个团，俘敌３０００余人。这是中央红军长征中最大的一次胜利。毛泽东随中央军委纵队登上娄山关，极目四望，吟成《忆秦娥·娄山关》：“西风烈，长空雁叫霜晨月。霜晨月，马蹄声碎，喇叭声咽。雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。从头越，苍山如海，残阳如血。”
    蒋介石吃了败仗，极为恼火，由汉口飞抵重庆坐镇指挥，并改以堡垒主义和重点进攻相结合的战法，企图南北夹击，围歼中央红军于遵义、鸭溪地区。中央红军为进一步调动敌人，遂转兵北进，于３月１６、１７日在茅台及其附近三渡赤水，向四川南部的古蔺、叙永方向前进。１９日，红军攻占镇龙山，接着进至大村、铁厂、两河口地区。红军再次进入川南，蒋介石判断中央红军又要北渡长江，急令所有部队向川南进击，企图围歼红军于古蔺地区。
　　在国民党军重兵再次向川南集中的情况下，毛泽东决定，乘敌不备折兵向东，在赤水河东岸寻机歼敌。３月２０日，为迷惑国民党军，红１军团１个团大张旗鼓地向古蔺前进，诱敌向西；主力则由镇龙山以东地区，突然折向东北，于２１日晚至２２日分别经二郎滩、九溪口、太平渡四渡赤水，从敌重兵集团右翼分路向南急进。２６日进至遵义、仁怀大道北侧干溪、马鬃岭地区。２７日，红９军团由马鬃岭地区向长干山方向佯攻，引国民党军北向；主力继续南进，于２８日突破鸭溪至白腊坎间国民党军封锁线，进至乌江北岸的沙土、安底等地。３１日经江口、大塘、梯子岩等处南渡乌江。４月２日进至狗场、扎佐地域，前锋逼近贵阳。
　　这时，国民党军在贵阳及其周围地区只有４个团。正在贵阳督战的蒋介石发现红军逼近贵阳时，惊出一身冷汗。急令滇军孙渡纵队３个旅火速东进“救驾”，同时令守城部队死守飞机场，并准备轿子、马匹、向导，准备随时逃跑。４月４日，红９军团在打鼓新场以东老木孔地域击溃黔军５个团，歼其２０００余人。至此，中央红军巧妙地跳出了国民党军的合围圈，将蒋介石的几十万军队甩在乌江以北。
　　滇军主力调往贵阳后，出现了毛泽东所预料的“只要能将滇军调出来，就是胜利”的有利形势。在贵阳虚晃一枪的红军，乘虚直插云南。进入云南后，中央红军的主要任务是：抓紧“滇军主力全部东调，云南后方空虚”的机会，以最快的速度抢渡天险金沙江，把一直紧紧围追堵截的国民党军队远远抛在后面。为了顺利渡过金沙江，毛泽东再施调虎离山之计，命令中央红军先锋团威逼昆明，迫使“云南王”龙云调兵固守昆明，削弱了金沙江的防务，同时率主力迅速北上到金沙江南岸，准备过江。
　　从５月３日至９日，中央红军主力两万余人，利用缴获的６只木船，在洪门渡、龙街渡、皎平渡三个渡口抢渡金沙江。活动在乌江以北地区的红９军团，也从会泽以西的树节、盐井坪渡过金沙江。当大梦初醒的国民党追兵赶到金沙江边时，已在红军过江后的第七天，船只已经烧毁，除了捡到一些红军的破草鞋外，其余一无所获。这样，红军就摆脱了几十万国民党军队的围追堵截，取得了战略转移中的决定性胜利。
　　四渡赤水战役，毛泽东充分利用敌人内部矛盾，发扬红军运动战的优长，指挥中央红军纵横驰骋于川黔滇广大地区，迂回穿插于敌人重兵集团之间，声东击西、出其不意、避实击虚，陷前堵后追的国民党军于徒劳往返、疲于奔命的境地。此役，把毛泽东灵活的战略战术思想体现得淋漓尽致，是中国革命战争史上以少胜多、变被动为主动的光辉战例。２５年后，毛泽东对来访的英国陆军元帅蒙哥马利说：四渡赤水是我军事生涯中的得意之笔。３５年后，美国著名传记作家哈里森·索尔兹伯里对毛泽东出神入化的军事指挥艺术赞叹不已。他用诙谐而逼真的语言写道：毛泽东运筹帷幄，计胜一筹，蒋介石活像“巴甫洛夫训练出来习惯于条件反射的狗一样，毛泽东要他怎么样，他就怎么样”。